目录及主要观点：
1. 临床数据实锤了玛巴洛沙韦是耐药王
大规模使用出现耐药率快速上升，如日本。
年纪越小越容易出现耐药，国内未批准5岁以下儿童适应症与儿童耐药风险高有关。
2.玛巴洛沙韦为什么极易耐药？耐药之后会怎么样？
化合物结构缺陷和作用机制导致耐药发生，无法克服。
临床疗效下降。甚至无效。
5. 耐药之后还能补救吗？
可以，玛巴说明书推荐用奥司他韦兜底。aap说奥司他韦真好使。
总结
因耐药遭市场淘汰的药物数不胜数，玛巴洛沙韦会否成为下一个淘汰药呢？
【正文】
耐药，大家都很熟悉，是围绕疾病和药物经久不衰的考验，金刚烷胺和金刚乙胺在上个世纪曾是流感领域风靡一时的“神药”，在广泛使用后耐药率逐渐积累直至群体耐药，适逢奥司他韦的诞生将其完全替代。
近年，流感领域闯进来一款极易耐药的美国淘汰药，用国际药企背景背书，跳过医院和临床医生的检验，堂而皇之在大众中走“高端”路线。
这就是今天要给大家扒一扒的流感药物：玛巴洛沙韦。因耐药遭市场淘汰的药物数不胜数，玛巴洛沙韦会否成为下一个淘汰药呢？
临床数据实锤了玛巴洛沙韦是耐药王
耐药性通俗来讲是指病毒与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对流感的疗效降低或无效。有的地方会用“药物敏感性”来描述，药物敏感性降低是耐药性的重要标志【1】。
玛巴洛沙韦最早在2020年左右趁着新冠混乱之际进入中国，适应症的批复周期非常短，走了一次“时代红利”，后续不断扩张适应症范围，从成人到未成年，直到申请低龄儿童的适应症时戛然而止，细扒后发现，这与玛巴洛沙韦耐药率很高有关。
在玛巴的母国日本，早在该药研发期间已出现药物敏感性下降现象。玛巴洛沙韦2期试验和3期试验中，分别出现2.2% 和 9.7%的I38T/M/F取代的聚合酶酸性蛋白变体，导致对巴洛沙韦的敏感性降低。【2,3】
之后，临床使用中验证了高耐药率的重大缺陷。日本2018/2019流感季使用较大量的玛巴洛沙韦，流感病毒耐药率为4.5%，这种现象在5岁及以下的儿童中更常见。【4】
图1：玛巴洛沙韦片说明书
儿童是玛巴洛沙韦耐药最易受影响的群体。一项综合分析显示，使用玛巴洛沙韦后患儿的病毒耐药率显著增加，尤其是5岁以下患儿发生率最高（其中2~4岁患儿出现了明显的峰值）。【5】最令人诧异的是，在玛巴洛沙韦的说明书中（图1），明晃晃写到部分儿童的总耐药率竟超过65%。【6】
换而言之，在大规模使用的考验下，成人用玛巴洛沙韦出现耐药率越来越高，儿童使用一次换来耐药一生，想通过买贵药换疗效的家长们得不偿失，更何况疗效也就一般。
至此，国内死守的儿童适应症底线，玛巴无论如何都没有撬动。小孩不能用就是不能用。
玛巴洛沙韦为什么极易耐药？耐药之后会怎么样？
玛巴洛沙韦通过阻断病毒细胞核复制来起作用。由于流感病毒的结构特性，玛巴洛沙韦的作用靶点聚合酶（包括PA亚基）稳定性较差，且不会自行矫正，在病毒复制中引起一定数量的突变，在该药物影响下，突变的病毒株存活了下来，并不断加速繁殖，最终呈现耐药率飙升的现象。
多提一嘴，药物结构缺陷和作用机制导致的耐药，无法克服。
图2：流感病毒聚合酶的“抢帽”机制
耐药发生后疗效下降是理所当然的。一项研究纳入1~11岁的流感患儿【7】，在使用玛巴洛沙韦后，23.4%的流感患儿检测到I38T/M突变，进而导致临床疗效下降（其中，病毒清除时长达180.0h，流感症状缓解时长79.6h，退烧时长29.5h以及症状复发比例高达37.5%）。
玛巴耐药后无效的情况也不罕见。临床研究中发现，患者感染玛巴耐药突变的病毒株后，使用玛巴洛沙韦的患者病程竟然比使用安慰剂更长【8,9】，也就是流感服用玛巴洛沙韦倒给病毒帮大忙了，“费钱还碍事”。
耐药之后还能补救吗？
NA 抑制剂奥司他韦对巴洛沙韦敏感性下降的病毒具有抗病毒活性【6,7】，包括携带 PA/E23K 或 PA/I38F/T 突变的甲型 H1N1 病毒株，携带 PA/E23G/K、PA/A37T、PA/I38M/T 或 PA/E199G 突变的甲型 H3N2 病毒株，携带 PA/I38T 突变的乙型流感病毒株。
新人翻车，还得是老将靠谱！
表1：与巴洛沙韦敏感性下降相关的 PA 氨基酸置换
写在最后
最新美国儿科学会指南指出，玛巴洛沙韦仅用于出现依从性问题或无法耐受多次给药方案时，可考虑将玛巴洛沙韦作为奥司他韦的替代【5】。作为一个权威认为不咋好用且有重大风险的“备胎”，利用大众缺乏医药专业知识，大行其道对处方药进行广告宣传，是否违法？且缺德？难怪在日本和美国卖得还不如奥司他韦一个零头。
参考来源：
Duwe S. GMS Infect Dis. 2017 Apr 25;5:Doc04
【2】Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, Lee N, de Jong MD, Hurt AC, Ishida T, Sekino H, Yamada K, Portsmouth S, Kawaguchi K, Shishido T, Arai M, Tsuchiya K, Uehara T, Watanabe A; Baloxavir Marboxil Investigators Group. Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med. 2018 Sep 6;379(10):913-923.
【3】Ison MG, Portsmouth S, Yoshida Y, Shishido T, Mitchener M, Tsuchiya K, Uehara T, Hayden FG. Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2020 Oct;20(10):1204-1214.
【4】COMMITTEE ON INFECTIOUS DISEASES.Recommendations for Prevention and Control of Influenza in Children,2023–2024.
【5】Recommendations for Prevention and Control of Influenza in Children, 2024–2025：Technical Report
【6】玛巴洛沙韦片说明书.
【7】Committee on Infectious Diseases. et al. Pediatrics. 2024 Oct
1;154(4):e2024068508
【8】doi: 10.1056/NEJMoa1716197
【9】doi: 10.1016/S1473-3099(20)30004-9
【10】Govorkova et al. Antiviral research 2022
